Martin de Rooij
Martin de Rooij begon zijn laboratorium carrière in 1998 met de opleiding tot klinisch chemisch analist aan de MLO (middelbaar laboratorium onderwijs) van Eindhoven. Daarna heeft hij zich verder verdiept in de biochemie aan de HAN (Hogeschool van Arnhem en Nijmegen) en vervolgens in de medische biologie aan de RU (Radboud Universiteit) te Nijmegen. In 2009 heeft hij zijn doctoraal behaald. Hierna heeft hij het zuiden des lands verlaten om promotieonderzoek te doen aan de UvA (Universiteit van Amsterdam). Daartoe verricht hij wetenschappelijk onderzoek in het laboratorium van Prof.Dr. Steven Pals en Dr. Marcel Spaargaren op de afdeling Pathologie van het AMC (Academisch medisch centrum) te Amsterdam. Hij onderzoekt daar het werkingsmechanisme van een nieuw veelbelovend medicijn tegen chronische lymfatisch leukemie (CLL) en mantelcel lymfoom (MCL), genaamd Ibrutinib.
Ibrutinib.
Bij een infectie kunnen lymfeklieren flink opzwellen. In deze lymfeklieren worden de antigenen gepresenteerd aan B cellen die af en aan reizen van lymfeklier naar lymfeklier om antigenen te zoeken. Wanneer de B cellen met hun B cel receptor (BCR) een antigeen herkennen, krijgen ze een signaal om in deze lymfeklier te blijven en te gaan delen. Vervolgens gaan ze hun BCR muteren en worden de B cellen met een BCR met de hoogste affiniteit voor het antigeen geselecteerd. Uiteindelijk differentiëren deze tot antilichaam producerende plasmacellen. Als het antigeen verdwenen is uit het lichaam worden de B cellen niet meer getriggerd en gaan ze dood, waardoor de lymfeklier weer hersteld.
In chronische lymfatische leukemie (CLL) en mantelcel lymfoom (MCL) delen de maligne cellen ongecontroleerd in de lymfeklieren. Deze celgroei is niet helemaal autonoom, want als ze uit deze micro-omgeving gehaald worden (bv in een kweekflesje) delen ze totaal niet. In de lymfeklieren worden ze namelijk gestimuleerd door verschillende cellen; zoals T cellen, macrofagen en stromale cellen. Deze cellen produceren belangrijke groei- en overlevings-factoren voor de B cellen. Daarnaast speelt de BCR een belangrijke rol. Voor sommige CLL subgroepen is o.a. door studies van een onderzoeksgroep van LYMMCARE reeds opgehelderd welke antigenen de BCR herkent, namelijk autoantigenen en celwandcomponenten van schimmels. Bij deze CLL cellen wordt de BCR dus chronisch gestimuleerd. Signalering door de BCR is van groot belang voor de overleving en het delen van de kwaadaardige B cellen.
Het farmaceutische bedrijf Pharmacyclics heeft een medicijn ontwikkeld om BCR signalering te remmen, namelijk Ibrutinib. Ibrutinib remt het enzym Bruton’s tyrosine kinase (BTK). BTK is een essentiële schakel om het BCR signaal in de cel door te geven, en bij afwezigheid van BTK worden er zelfs geen rijpe B cellen gevormd. Het idee was dat door remming van BTK en dus van BCR-signalering de kwaadaardige B cellen dood zouden gaan. Door dit medicijn in CLL en MCL patiënten te testen deden ze echter een opmerkelijke bevinding: de lymfeklierzwelling werd weliswaar sterk verminderd maarde maligne cellen accumuleerde in het bloed. Omdat onze onderzoeksgroep in het verleden de rol van BTK in BCR-signalering heeft opgehelderd, nam Pharmacyclics direct contact met ons op om het werkingsmechanisme van Ibrutinib te onderzoeken. Dit is uiteindelijk mijn onderzoeksproject geworden.
Wij hebben gevonden dat Ibrutinib de BCR-geïnduceerde adhesie (hechting) van CLL en MCL cellen remt. De retentie van CLL en MCL cellen in de lymfeklieren wordt dus net als bij normale B cellen gereguleerd door de BCR. Door dit te remmen verliezen de maligne B cellen hun houvast in de lymfeklieren en stromen ze met het lymfevocht mee naar de bloedbaan.Wij vinden geen directe cytotoxiciteit van Ibrutinib op de CLL en MCL cellen. Doordat deze cellen in de bloedbaan echter niet langer hun groei- en overlevingssignalen krijgen, zoals in de lymfeklieren, gaan ze op den duur dood. (Zie figuur).
Of we in de toekomst CLL en MCL kunnen genezen durf ik niet te zeggen. Ibrutinib als monotherapie kan in 70% van de CLL en MCL patiënten de ziekte sterk onderdrukken, maar complete genezing blijft vooralsnog uit. Daarnaast kunnen de patiënten ook resistent worden tegen Ibrutinib. We zijn er dus nog niet. Doordat door ons onderzoek het werkingsmechanismen van Ibrutinib is opgehelderd, kunnen in de toekomst mogelijk slimme combinaties met andere medicijnen worden toegepast om CLL en MCL volledig te bestrijden.
