Exploiting metabolic stress vulnerabilities in Multiple Myeloma
KWF subsidie van 584.000 Euro voor een onderzoek naar de werking van AKT-remmers.
Principal investigators zijn: Dr. Jeroen Guikema, Dr. Marcel Spaargaren (beiden afdeling Pathologie AMC / LYMMCARE), en Prof. Dr. Antoine van Kampen (afdeling Bioinformatica AMC)
Hieronder volgt de Nederlandse samenvatting van het KWF research project 11597.
'Exploiting metabolic stress vulnerabilities in Multiple Myeloma'
Projectleader: Dr. Jeroen Guikema Institute: Amsterdam UMC, University of Amsterdam, Department of Pathology, LYMMCARE
Achtergrond
Multiple Myeloma (MM, in Nederland ook bekend als de "ziekte van Kahler") is een ongeneeslijke vorm van kanker die gekenmerkt wordt door de ophoping van kwaadaardige plasmacellen in met name het beenmerg. Deze plasmacellen verdringen de productie van andere bloedcellen en produceren een overmaat aan antistoffen van één bepaald type, het zogenaamde paraproteïne of M-proteïne. Hierdoor wordt de productie van andere antistoffen en afweercellen onderdrukt. Antistoffen zijn belangrijk voor afweerreacties tegen infecties en ziektekiemen, en MM patiënten zijn dan ook vatbaarder voor infecties. Daarbij bevorderen de kwaadaardige plasmacellen botafbraak, waardoor patiënten spontane botbreuken kunnen oplopen. De botafbraak gaat gepaard met het vrijkomen van calcium dat vervolgens kan leiden tot nierschade.
In Nederland wordt de ziekte jaarlijks vastgesteld in ongeveer 750 patiënten, de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld ligt rond de 70 jaar, en komt maar zelden voor in patiënten onder de 45 jaar. De behandeling van MM bestaat meestal uit intensieve chemotherapie, eventueel gecombineerd met een stamceltransplantatie. De intensivering van de behandeling en het toepassen van nieuwe, meer gerichte medicijnen heeft geleidt tot een gemiddeld langere ziektevrije periode van MM patiënten. De ziekte blijft echter vooralsnog moeilijk te behandelen en lange termijn overleving (>10 jaar na diagnose) is zeldzaam.
Er wordt veel onderzoek gedaan naar het ontwikkelen van nieuwe medicijnen die specifiek aangrijpen op de zwakke punten van de kwaadaardige plasmacellen. Deze medicijnen zullen (in combinatie met chemotherapie) bijdragen aan betere vooruitzichten voor MM patiënten. Een belangrijk voorbeeld van zo'n meer doelgerichte therapie zijn medicijnen die het AKT enzym remmen, dit enzym vertoond verhoogde activiteit in veel verschillende vormen van kanker, waaronder ook MM. Het AKT enzym reguleert onder andere de celdeling, de energiehuishouding, en de celdood, en is daarom een belangrijk doelwit voor nieuwe therapieën. Verschillende (pre-)klinische studies hebben laten zien dat kwaadaardige plasma cellen inderdaad zeer gevoelig zijn voor het remmen van het AKT enzym. Het precieze mechanisme dat verantwoordelijk is voor de kanker-remmende werking van AKT remmers in MM is nog niet opgehelderd. Momenteel zijn er verschillende klinische studies in MM patiënten gaande waarin de effectiviteit en veiligheid van een aantal specifieke AKT remmers worden getest. Het is echter gebleken dat het gebruik van AKT remmers in patiënten in sommige gevallen gepaard gaat met ernstige bijwerkingen, wat samenhangt met het feit dat AKT veel cruciale cellulaire processen reguleert. Een tumor-specifieke eigenschap van de kwaadaardige plasma cellen in MM is dat deze cellen veel glucose nodig hebben om te overleven, aangezien ze zeer inefficient zijn in het verkrijgen van energie en bouwstoffen uit glucose. Ons onderzoek wijst uit dat het AKT kinase daar ook een cruciale rol in speelt. Deze verstoorde energiehuishouding is een nieuw aantrekkelijk doelwit voor anti-kanker therapie, waarvoor er momenteel verschillende experimentele medicijnen ontwikkeld worden.
Het remmen van het AKT enzym is een aantrekkelijke nieuwe vorm van therapie voor MM, omdat AKT zo'n belangrijke rol speelt in meerdere tumorspecifieke eigenschappen, zoals de verstoorde energiehuishouding. Wij stellen voor dat door het verkrijgen van betere inzichten in de preciese effecten van AKT op de energiehuishouding en overleving mechanismen van kwaadaardige plasma cellen, we deze therapie sterk kunnen verbeteren, waarbij er minder bijwerkingen zijn en er een verminderde kans is op therapieresistentie.
Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Ons recente onderzoek toont aan dat de Forkhead Box O (FOXO) transcriptiefactoreiwitten en het Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK3) van cruciaal belang zijn voor de energieverstorende en kanker-dodende effecten van AKT remmers in MM. Het remmen van AKT resulteert in de stabilisatie en activatie van de FOXO en GSK3 eiwitten. Deze eiwitten op hun beurt schakelen een aantal andere eiwitten en genen aan die betrokken zijn bij de energiehuishouding en de inductie van geprogrammeerde celdood.
In dit onderzoek willen we de effecten van AKT remmers in kwaadaardige plasmacellen op de energiehuishouding en celdood, en de rol van de regulatie van FOXO en GSK3 eiwitten systematisch in kaart brengen. Wij maken daarbij gebruik van MM cellijnen waarin we FOXO en/of GSK3 hebben uitgeschakeld. We zullen de effecten van AKT remmers en FOXO en GSK3 eiwitten op de regulatie van gen expressie en glucose metabolisme in kaart brengen. Op deze manier willen we de factoren die van belang zijn voor het anti-myeloma effect van AKT remming en eventuele resistentiemechanismen identificeren. Ook willen we de effecten van nieuwe medicijnen die aangrijpen op verschillende eiwitten betrokken bij de energievoorziening testen in combinatie met AKT remmers, om op basis hiervan nieuwe combinatie therapieën te ontwikkelen.
Door nieuwe effectieve behandelingen met potentieel minder bijwerkingen te ontwikkelen zal ons onderzoek bijdragen aan meer genezing en een betere kwaliteit van leven voor MM patiënten.
