Auteur: Dr. Marinus Lobbezoo
BCL-2-remming een nieuwe standaard bij CLL
Het aantal behandelopties voor chronische lymfatische leukemie (CLL) is de afgelopen tijd aanzienlijk verruimd. De meest recente toevoeging aan het arsenaal is de BCL2-remmer venetoclax. Prof. dr. Arnon Kater, hematoloog bij het AMC, geeft zijn visie op de huidige betekenis van dit nieuwe middel en zijn verwachtingen voor de toekomst.
Als hematoloog gespecialiseerd in de behandeling van CLL juicht Kater de komst van venetoclax toe omdat het een gat in het behandelspectrum vult. Het gaat om patiënten met een chromosoom 17p-deletie of een TP53-mutatie die niet of niet langer in aanmerking komen voor een B-celreceptor signaaltransductieremmers (ibrutinib, idelalisib) en patiënten, zonder deze deletie of mutatie, na falen van zowel de standaard chemo-immunotherapie (fludarabine-cyclofosfamide of chloorambucil in combinatie met een anti-CD20 antilichaam zoals rituximab of obinutuzumab) als B-celreceptor signaaltransductieremmers.
Versnelde registratie
“Venetoclax is eind 2016 versneld geregistreerd op basis van fase 1- en 2-studies met beperkte aantallen patiënten omdat het middel als orale monotherapie bijzonder goede resultaten liet zien in een situatie met een sterke unmet medical need”, aldus Kater. “De Europese en de Amerikaanse registratie-autoriteiten hanteren onder deze omstandigheden gelukkig laagdrempelige toelatingseisen waardoor het middel snel beschikbaar kon komen voor patiënten die we voorheen als uitbehandeld beschouwden. Venetoclax wordt in Nederland vergoed voor de geregistreerde indicaties.”
Klinische studies
De klinische data voor venetoclax als monotherapie bij patiënten met CLL na falen van standaardtherapie of een genetisch ongunstige prognose zijn afkomstig uit drie fase 1- en 2-studies waarvan de resultaten gepubliceerd of gepresenteerd zijn met in totaal bijna 300 patiënten.[1-3]. De effectiviteit van venetoclax in deze studies wordt gekenmerkt door hoge responspercentages (50-80%) en langdurige progressievrije overleving. Gegevens over de totale overleving zijn nog niet beschikbaar vanwege de relatief korte follow-up.
Bijzonder werkingsmechanisme
Behalve de opmerkelijke klinische activiteit in refractaire CLL-patiëntenpopulaties is ook het werkingsmechanisme van venetoclax opmerkelijk. Het remt het anti-apoptotische eiwit BCL-2, een van de zogenaamde B-cell lymphoma-eiwitten. In CLL-cellen vindt een upregulatie van BCL-2 plaats waardoor voorkomen wordt dat de cel in apoptose gaat. Kater: “Door binding van venetoclax aan BCL-2 verschuift het evenwicht van pro- en anti-apoptotische factoren in de cel in de richting van apoptose en treedt versnelde celdood op. Opmerkelijk is dat hiervoor geen apoptose-inducerend agens zoals een cytotoxisch middel of straling nodig is. Venetoclax als monotherapie is al toereikend om dit effect te bewerkstelligen.”
Oppassen voor tumorlysisyndroom
Kater waarschuwt voor het risico van tumorlysis bij CLL-patiënten die met venetoclax worden behandeld. “De eerste patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld, ontwikkelden heel snel massieve tumorlysis met hele nare gevolgen, al direct na de allereerste toediening. Om de kans op tumorlysis te verkleinen hanteren we een insluipschema waarin de dosering over een periode van vier weken stapsgewijs wordt opgevoerd van 20 mg per dag in de eerste week naar de beoogde 400 mg per dag na vier weken.” Kater benadrukt het belang van een goed geregelde achterwacht door een hematoloog met ervaring met tumorlysis, want als het optreedt, manifesteert het zich meestal binnen 24 uur na inname van venetoclax. Het treedt in de meeste gevallen op na de eerste of de tweede toediening. “Er is inmiddels vrij goed vastgelegd welke patiënten een sterk verhoogd risico hebben en deze patiënten moeten dan ook gedurende 24 uur preventief worden opgenomen” zegt Kater. “Dat zijn patiënten met sterk vergrote lymfeklieren of een hoog lymfocytenaantal.”
Toxiciteit
De meest in het oog springende bijwerking van venetoclax, naast het tumorlysisyndroom, is neutropenie die bij een aanzienlijk percentage (31-40%) optreedt als graad 3/4-toxiciteit.[1-3] Kater: “De neutropenie betekent een verhoogd infectierisico voor patiënten die toch al gevoelig zijn voor infecties. De neutropenie kan op de gebruikelijke manier met G-CSF worden behandeld.” In bovengenoemde klinische studies, waarin geen antibioticumprofylaxe werd toegepast, lag het percentage patiënten met neutropenie-geassocieerde infecties tussen 4,7 en 6%. Behalve neutropenie kunnen anemie, trombocytopenie en leukopenie optreden als relatief frequente graad 3/4 hematologische toxiciteit. De niet-hematologische bijwerkingen van venetoclax omvatten o.a. moeheid, bovenste luchtweginfecties en maagdarmklachten; deze zijn doorgaans van graad 1 of 2.
Genetische markers
De chromosoom 17p-deletie en TP53-mutaties dienen als markers voor de selectie van een deel van de patiënten die voor venetoclax in aanmerking komen. De fabrikant of de registratie-autoriteiten hebben niet voorgeschreven op welke manier deze markers bepaald dienen te worden. Kater: “Het kan dus in principe met lokaal beschikbare methoden, maar in Nederland hebben we de bepaling van deze markers ondergebracht bij acht laboratoria die hebben meegedaan aan een programma van de European Research Initiative on CLL om de kwaliteit van de bepalingen en de consistentie van de uitkomsten te waarborgen. Op deze manier voorkomen we dat een patiënt die in het ene ziekenhuis beoordeeld wordt wel, en een patiënt die in een ander ziekenhuis beoordeeld niet in aanmerking komt. Het AMC is een van de Europees gecertificeerde centra.”
Doorgaan of stoppen?
“De huidige praktijk is dat een behandeling met venetoclax wordt voortgezet tot het moment van ziekteprogressie. De vraag is of dat verstandig is of dat het beter zou zijn om de behandeling te stoppen op het moment dat de patiënt vrij is van minimal residual disease (MRD). Hiermee kan wellicht resistentie-ontwikkeling tegen venetoclax voorkomen worden, de kans op bijwerkingen verlaagd worden en kunnen de kosten van deze dure behandeling verminderd worden,” aldus Kater. Hij verwijst in dit verband naar HOVON-studies 139 en 141 en een Nederlands-Duitse studie waarin het concept van behandeling op geleide van MRD-negativiteit onderzocht wordt met venetoclax in verschillende combinaties.
Toekomstige ontwikkelingen
Kater ziet de huidige situatie rondom venetoclax zeker niet als eindstation. Enkele studies met venetoclax in combinatie met andere middelen zijn hierboven al aangestipt. “Een van deze studies, HOVON-141, gaat kijken naar de combinatie van venetoclax en ibrutinib bij patiënten met of zonder TP53-mutaties na falen van eerstelijnsbehandeling. Deze combinatie is interessant omdat venetoclax goed werkt op het niveau van het bloed en ibrutinib juist meer op het niveau van de lymfeklieren,” weet Kater. Een andere studie, HOVON-139, onderzoekt obinutuzumab gevolgd door obinutuzumab plus venetoclax en daarna onderhoudsbehandeling met venetoclax als eerstelijnstherapie bij patiënten die niet aanmerking komen voor FCR. In de gerandomiseerde vierarmige HOVON-140 studie die onlangs open is gegaan, worden standaard chemo-immunotherapie, venetoclax plus rituximab, venetoclax plus obinutuzumab, en venetoclax plus obinutuzumab plus ibrutinib met elkaar vergeleken als eerstelijnsbehandeling van fitte patiënten zonder 17p-deletie of TP53-mutatie. “Afhankelijk van de uitkomst van deze en andere studies lonkt het toekomstperspectief van een rol voor venetoclax in de eerstelijnsbehandeling in plaats van de huidige chemotherapie” aldus Kater.
Een ontwikkeling buiten het gebied van de CLL betreft andere hematologische maligniteiten zoals AML waarvoor recentelijk veelbelovende fase 2-resutlaten met venetoclax gerapporteerd zijn.[4] Toch denkt Kater dat CLL een heel interessant onderzoeksgebied voor nieuwe behandelingen in de hematologie zal blijven omdat de effecten van een behandeling direct in het bloed van patiënten af te lezen zijn.
Conclusie
Kater vat samen: “Met venetoclax is een waardevolle behandeloptie beschikbaar gekomen voor CLL-patiënten waarvoor tot voor kort geen opties bestonden. Afhankelijk van de resultaten van gepland en lopend onderzoek is een verdere uitbreiding van de toepassingen ervan op termijn te verwachten, zowel bij CLL als andere hematologische maligniteiten.”
Literatuur
- Roberts AW, et al. N Engl J Med 2016;374:311-22.
- Stilgenbauer S, et al. Lancet Oncol 2016;17:768-78.
- Jones J, et al. Blood. 2015;126(23)(suppl). [ASH abstract 715].
- Konopleva M, et al. Cancer Discov. 2016;6:1106-17.
