LYMMCARE onderzoek naar de functie van een nieuwe kanker mutatie bij leukemie
In het tijdschrift Leukemia (Nov 2014) is een artikel van LYMMCARE onderzoekers verschenen. Het onderzoek ging over nieuwe kanker mutaties die gevonden zijn bij patiënten met Chronische Lymfocytaire Leukemie (CLL), en werd uitgevoerd in samenwerking met onderzoekers uit Engeland, Duitsland en Tsjechië.
Bij CLL en vele andere vormen van kanker treedt therapie resistentie op. Dat wil zeggen dat de patiënt aanvankelijk goed op een behandeling reageert, maar dat de ziekte na een tijd terugkeert en dan resistent is geworden tegen de oorspronkelijke behandeling. Dit komt omdat kankercellen voortdurend mutaties in hun DNA kunnen oplopen, die de eigenschappen en de respons op (chemo)therapie kunnen beïnvloeden. Van een aantal mutaties is al bekend dat ze inderdaad de respons op therapie negatief beïnvloeden, bij CLL heten twee bekende genen die daarvoor verantwoordelijk zijn p53 en ATM. Echter, mutaties in p53 en ATM zijn verantwoordelijk voor hooguit 50% van de gevallen van therapie resistentie. Met andere woorden, er moeten nog andere genmutaties zijn. Met behulp van de modernste DNA analyse technieken is sinds 2011 de zoektocht naar deze onbekende genen gestart. Inderdaad werden er diverse nieuwe kankermutaties gevonden die bij CLL de respons op therapie, en het klinisch beloop, nadelig beïnvloeden. Een gen dat in ongeveer 20% van de therapieresistente patiënten gemuteerd is heet SF3B1. SF3B1 is betrokken bij een zeer algemeen cellulair proces, genaamd splicing, wat ervoor zorgt dat de erfelijk informatie in het DNA op een correcte manier wordt samengevoegd in RNA zodat dit vertaald kan worden in eiwitten, die de functie uitvoeren. Aangezien tot dusverre onbekend is hoe de mutaties in SF3B1 precies de respons op therapie bij CLL patiënten kunnen verslechteren, hebben Doreen te Raa en collega’s dat nader onderzocht..
Eerst werden van 110 CLL patiënten afkomstig uit de diverse betrokken landen de DNA mutaties in kaart gebracht. Vervolgens werden in het AMC laboratorium functionele proeven uitgevoerd, om de respons op chemotherapie van de CLL cellen te meten. De belangrijkste bevinding was dat de CLL cellen met een SF3B1 mutatie zich ongeveer gedragen als cellen met een ATM mutatie, waarvan reeds bekend was hoe het komt dat ze verminderd reageren op chemotherapie. Opvallend was ook dat mutaties in SF3B1 en ATM vaak samen voorkomen, wat er op wijst dat ze elkaar versterken. Dus hebben we nu een eerste aanwijzing hoe mutaties in SF3B1 hun effect kunnen hebben, die mogelijk onafhankelijk is van het proces van splicing. Verder onderzoek zal zich dan ook richten op mogelijke functionele samenwerking tussen SF3B1 en ATM bij de respons op chemotherapie.
The impact of SF3B1 mutations in CLL on the DNA-damage response.
Te Raa GD, Derks IA, Navrkalova V, Skowronska A, Moerland PD, van Laar J, Oldreive C, Monsuur H, Trbusek M, Malcikova J, Lodén M, Geisler CH, Hüllein J, Jethwa A, Zenz T, Pospisilova S, Stankovic T, van Oers MH, Kater AP, Eldering E.
Leukemia. 2014 Nov 5. doi: 10.1038/leu.2014.318. [PubMed]
