Victor Peperzak
Victor Peperzak begon zijn wetenschappelijke carrière in 1998 met de opleiding Medische Biologie aan de Universiteit van Amsterdam (UvA) en heeft vervolgens zijn promotieonderzoek gedaan bij het Nederlands Kanker Instituut (NKI) in de onderzoeksgroep van Prof. dr. Jannie Borst. Tussen 2010 en 2013 heeft Victor postdoctoraal onderzoek verricht in het laboratorium van Dr. David Tarlinton bij het Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) in Australië werkend aan overlevingsmechanismen van verschillende typen B-cellen. Sinds 2013 is Victor werkzaam als postdoctoraal onderzoeker in de onderzoeksgroep van Prof. dr. Eric Eldering bij het Academisch Medisch Centrum (AMC) en heeft hier recentelijk een persoonlijke Veni beurs voor ontvangen. Zijn onderzoek richt zich op het vinden van MCL-1 remmers om B-cel kankers te genezen.
Regulatie van MCL-1 in B-cel kankers
Wat voorafging
Het huidige onderzoek van Victor Peperzak heeft betrekking op de rol van MCL-1, een eiwit dat op efficiënte wijze het doodgaan van een cel kan tegengaan. Het onderzoek is gebaseerd op fundamenteel wetenschappelijk onderzoek dat Victor Peperzak eerder in Australië verrichtte. In dit Australische onderzoek werd gezocht naar het moleculaire mechanisme dat verklaart hoe plasmacellen, dat zijn B-cellen die antistoffen maken en daardoor een prominente rol vervullen in het immuunsysteem, jarenlang kunnen overleven in het beenmerg. Deze informatie is niet alleen van belang bij het optimaliseren van immunisatiestrategieën, maar het kan ook helpen bij het behandelen van auto-immuunziekten, omdat deze aandoeningen worden gekarakteriseerd door de aanwezigheid van plasmacellen die antistoffen maken gericht tegen lichaamseigen moleculen. Het onderzoeksteam vond dat de hoge aanwezigheid van MCL-1 ervoor zorgde dat deze cellen zo lang konden overleven en ontdekte ook dat enkele specifieke signalen van buurcellen zorgden voor de aanmaak van dit eiwit.
Recent onderzoek laat zien dat veel B-cel kankers een sterk verhoogde aanwezigheid van MCL-1 hebben en er is een duidelijke samenhang aangetoond tussen de hoeveelheid MCL-1, tumor progressie en resistentie tegen bestaande medicijnen in patiënten. B-cel kankers komen veelvuldig voor (bij 21,6 op 100.000 personen, ruim 5% van alle kankers) en zijn dikwijls dodelijk. De B-cel kankers met hoge aanwezigheid van MCL-1 zijn multipel myeloom (MM), chronische lymfatische leukemie (CLL), diffuus grootcellige B-cel lymfoom (DLBCL), hodgkinlymfoom (HL) en folliculair lymfoom (FL). Geneesmiddelen die de werking van MCL-1 remmen, lijken dus een therapeutische optie voor behandeling van deze kwaadaardige ziekten en hiervoor is ook interesse vanuit de farmaceutische industrie.
Victor Peperzak over het onderzoek binnen LYMMCARE
Omdat MCL-1 ook belangrijk is in gezonde cellen, richt ons project zich op het zoeken naar indirecte remmers van MCL-1 die geen bijwerkingen hebben. We hebben onlangs veelbelovende inzichten gekregen in gekweekte cellijnen in het laboratorium die we nu willen vertalen naar de kliniek.
Het uiteindelijke doel van ons huidige onderzoek is dus om een klinisch bruikbare remmer te identificeren die alleen in maligne B-cellen de hoeveelheid MCL-1 vermindert en daardoor tumorcellen doodt en gezond weefsel spaart.
Na immunisatie of infectie worden B-cellen in het lichaam geactiveerd om vervolgens antistoffen te maken die specifiek zijn voor de ziekteverwekker. Dit vindt plaats in zogenaamde kiemcentra in lymfeknopen. In deze kiemcentra ondergaan B-cellen verschillende processen waarbij alleen die B-cellen worden geselecteerd die het beste de ziekteverwekker kunnen herkennen. Echter, tijdens dit proces kunnen er ook veranderingen in B-cellen optreden die uiteindelijk leiden tot kanker. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de meeste lymfomen afkomstig zijn van B-cellen die een dergelijke kiemreactie zijn ondergaan. Het is reeds bekend dat MCL-1 een belangrijke rol speelt bij de overleving van kankercellen. Echter, wij hebben nu voor het eerst gevonden dat MCL-1 wordt gestabiliseerd in B-cellen die een kiemreactie ondergaan en in B-cel kankers die uit deze cellen ontstaan.
Deze kennis geeft ons de mogelijkheid om de processen te bestuderen die specifiek in deze cellen MCL-1 stabiliseren. Deze invalshoek is nieuw en kan leiden tot het identificeren van remmers die MCL-1 verminderen in deze cellen en kan een waardevolle bijdrage leveren aan het behandelen van deze kankers. Daarnaast hebben we nauwe samenwerkingen met hematologen (M.J. Kersten, A.P. Kater) en pathologen binnen het AMC die ons kunnen helpen aan primair patiëntmateriaal. Het gaat om zogenaamd anoniem “restmateriaal” dat is overgebleven bij afname voor diagnose of behandeling. Patiënten van wie het materiaal afkomstig is hebben geen bezwaar gemaakt tegen het gebruik ervan voor ons onderzoek. Terwijl de meeste onderzoeksgroepen gebonden zijn aan veelgebruikte cellijnen uit het laboratorium, kunnen wij dus direct gebruikmaken van cellen geïsoleerd uit patiënten met verschillende B-cel kankers. Dit geeft ons een grote voorsprong ten opzichte van andere onderzoeksgroepen. Tot slot hebben we een nauwe samenwerking met het laboratorium van Dr. H. Ovaa van het Nederlands Kanker Instituut (NKI). Hierdoor hebben we de beschikking over een enorm grote verzameling aan remmers om te onderzoeken welke processen in de cel (die te beïnvloeden zijn met deze remmers) leiden tot stabilisatie van MCL-1.
Een van de directe doelen van ons onderzoek is om uit te zoeken in welke B-cel kankers MCL-1 wordt gestabiliseerd, in welke B-cel kankers MCL-1 versneld wordt aangemaakt en hoe beide processen gereguleerd worden. Het remmen van deze processen kan dan de hoeveelheid MCL-1 in deze cellen verminderen waardoor de kankercellen doodgaan. Afhankelijk van de uitkomsten van dit onderzoek kan, eventueel in samenwerking met industriële partners en hematologen, worden besloten tot vervolgonderzoek en klinische trials.
