Waldenström's Macroglobulinemia of de ziekte van Waldenström (hierna “WM”) is een zeldzame ziekte die niet te genezen is. Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer 300 mensen de diagnose.
Voor het onderzoek in haar proefschrift gebruikt Karima Amaador een combinatie van klinisch en moleculair onderzoek en onderzoek op populatieniveau. Haar doel is om meer inzicht te krijgen in het ontstaan van WM, het stellen van de diagnose en het beter behandelen van WM. Haar uiteindelijke doel is het verbeteren van de uitkomsten voor patiënten.
LYMMCARE's Marie Jose Kersten en Steven Pals waren haar begeleiders.
Interview met dr. Karima Amaador
Van harte gefeliciteerd met je prachtige proefschrift Karima! De omslag toont een sfeervol winterlandschap met sneeuwvlokjes en noorderlicht. Waarom heb je daarvoor gekozen?
De ontdekker van WM was een Zweedse arts. In het noorden van Zweden is het noorderlicht te zien. Dat vind ik een prachtig fenomeen dat ik graag eens in het echt wil bewonderen. Het noorderlicht op de omslag heeft de vorm van een DNA streng. Dat verwijst naar de mutatie van een bepaald gen (MDY88) die bij de meerderheid van de WM patiënten wordt aangetroffen. Het eiwit IgM dat bij WM door de kankercellen wordt aangemaakt vind ik er in het laboratorium uitzien als sneeuwvlokjes. Al die elementen samen hebben geresulteerd in het plaatje op de omslag.
WM wordt soms bij toeval ontdekt. Als er wel symptomen optreden dan blijken die heel uiteenlopend te zijn en ook niet altijd alleen bij WM voor te komen. Waarom is het van belang om in een vroeg stadium de diagnose WM te stellen?
Het is belangrijk snel te onderzoeken of we met WM te maken hebben of met daarop lijkende andere aandoening. WM kent namelijk een heel ander beloop vanwege WM-specifieke ziektecomplicaties. Kenmerkend bij WM zijn namelijk de hyperviscociteit (stroperigheid) van het bloed. WM is daarnaast gevoelig voor een immunotherapie met rituximab. Ook is het zo dat bepaalde geneesmiddelen andere bijwerkingen hebben bij WM dan bij andere soortgelijke aandoeningen.
MDY88 is een mutatie, dat wil zeggen een fout in een stukje erfelijk materiaal. Wat is de betekenis van MDY88 bij het stellen van de diagnose WM?
De aanwezige symptomen kunnen samen met de uitkomst van de MYD88-mutatieanalyse helpen de twijfel weg te nemen of we te maken hebben met WM of met een andere daarop lijkende vorm van lymfeklierkanker (marginale zone lymfoom). De MDY88 mutatie werd in 2012 ontdekt en blijkt bij 95% van de WM patiënten voor te komen.
Beenmerg onderzoek wordt als onprettig en pijnlijk ervaren door patiënten. In je onderzoek heb je ook gekeken naar minder belastende methoden. Kun je daar iets over vertellen?
Het zou inderdaad voor de patiënt heel mooi zijn als voor het stellen van de diagnose WM geen beenmerg maar alleen een buisje bloed nodig was. Helaas is voor het stellen van de diagnose de aanwezigheid en het aantal van tumorcellen in het beenmerg nodig. In de HOVON 124 studie hebben we gekeken of de zogenaamde droplet digital PCR (ddPCR) van bloedmonsters geschikt zou kunnen zijn om de MYD88-mutatie aan te tonen in het bloed in plaats van beenmerg. Daarnaast waren we benieuwd of het aantal tumorcellen in het bloed correleerde met die in het beenmerg. Dat bleek het geval. De ddPCR methode is helaas nog niet breed inzetbaar omdat het onderzoek nog maar bij een kleine patiëntengroep is uitgevoerd.
Je noemde de HOVON124 studie. Jouw proefschrift gaat uitgebreid in op de uitkomsten van deze studie. Kun je daar iets over vertellen, specifiek over de onderzochte onderhuidse toediening van rituximab?
De proteasoomremmer bortezomib behoort tot de behandelingsmogelijkheden voorde patiënt bij wie de ziekte is teruggekomen. Dit middel leidt bij WM patiënten vaak tot zenuwschade.
In de HOVON-124 studie is onderzoek gedaan naar een nieuwe proteasoomremmer ixazomib (oraal), in combinatie met rituximab (onderhuids) en dexamethason. Dit bleek effectief. De ziekteactiviteit nam bij 71% van de patiënten af na acht rondes (cycli) met deze combinatiebehandeling. De behandeling werd ook goed verdragen, ondanks dat deze patiëntengroep vaak wat ouder is en vaak aan meerdere aandoeningen lijdt. De kwaliteit van leven verbeterde aanzienlijk.
Uniek voor WM is dat na toediening van rituximab via een infuus regelmatig een stijging van het IgM optreedt (de “IgM-flare”), waardoor patiënten symptomen van hyperviscositeit kunnen krijgen. Bij onderhuidse toediening van rituximab vanaf de derde cyclus trad de IgM-flare niet op. Het zou interessant zijn in een toekomstige trial te onderzoeken wat onderhuidse toediening vanaf de 1e cyclus betekent voor de IgM-flare.
T-cellen zijn afweercellen die tumorcellen kunnen doden. Wat heb je gevonden over de relatie T-cellen - WM?
Wij hebben de T-cellen in het perifeer bloed en beenmerg van WM patiënten onderzocht, en zagen dat deze niet veel verschilden met die van gezonde mensen. Het ontbreken van grote afwijkingen in samenstelling of functionaliteit van de T-cellen van WM patiënten biedt een veelbelovend perspectief voor de toepassing van T-cel therapie in WM.
Zenuwschade of neuropathie komt veel voor bij patiënten met WM. Moet de mate van zenuwschade geregeld worden vastgesteld?
Ja, dat is belangrijk omdat het helpt te bepalen op welk moment met welke behandeling moet worden begonnen. Een groep patiënten heeft al wel zenuwschade echter nog geen overduidelijke diagnose van “kanker” maar het voorstadium van IgM MGUS. Dat wil zeggen dat er geen of zeer weinig tumorcellen in het beenmerg aanwezig zijn waardoor er vaak geaarzeld wordt om chemotherapie te gebruiken.
Door de mate van zenuwschade te meten kunnen we ook evalueren of een behandeling aanslaat. Tot nu toe wordt getracht die zenuwschade in kaart te brengen door de patiënt vragenlijsten te laten invullen.
Je hebt in je proefschrift ook nadrukkelijk het patiënten perspectief onderzocht? Is er niet zoiets als een “beste behandeling”?
Er zijn veel behandelopties maar er bestaat internationaal nog geen consensus wat dé beste behandeling is. Omdat WM zo zeldzaam is zijn er nog niet veel gerandomiseerde studies geweest waarin meerdere behandelingen met elkaar zijn vergeleken. Er bleek ook nog niet goed te zijn onderzocht waar de voorkeur van patiënten naar uitgaat als een gepersonaliseerde behandeling wordt aangeboden. Dat laatste heb ik in mijn onderzoek wel gedaan.
Welke patiëntvoorkeuren hebben je het meest verrast?
Dat is toch wel dat blijkt dat men de voorkeur heeft voor een kortdurende behandeling met een infuus met chemotherapie in een ziekenhuis, boven het levenslang slikken van een pilletje thuis.
Wat ook bleek is dat patiënten neuropathie als bijwerking het meest vreesden, meer dan bijvoorbeeld misselijkheid. Wij hebben niet onderzocht of er een verschil bestond tussen de groep patiënten die al eerder met neuropathie was geconfronteerd, of de groep die hier nog niet mee te maken had gehad. Dat zou in de toekomst wellicht iets zijn om nader te onderzoeken.
Hoe help je de patiënt in de spreekkamer om uit de verschillende opties een keuze te maken?
Ik probeer de patiënt altijd open tegemoet te treden. Ik vraag ze naar hun zorgen en verwachtingen. Het is essentieel te weten wat voor de patiënt belangrijk is en wat de patiënt wil kunnen blijven doen. Duidelijk zijn en begrijpelijke taal gebruiken helpt bij het uitleggen hoe doeltreffend een behandeling is, wat de bijwerkingen (kunnen) zijn en wat de behandeling betekent voor de kwaliteit van leven.
Ik maak duidelijk dat ik als arts niet alleen beslis, maar dat ik dat samen met de patiënt doe en daarbij de voorkeuren van de patiënt als uitgangspunt neem. Ook beklemtoon ik dat een eens genomen behandelkeuze niet definitief behoeft te zijn.
WM is een zeldzame aandoening. Waarop kan een patiënt zijn of haar keuze voor een arts of centrum baseren?
Niet iedere hematoloog en niet ieder ziekenhuis komt met evenveel WM patiënten in aanraking. Een patiënt kan en mag daarom altijd vragen naar hoeveel ervaring de arts heeft met WM patiënten. Een arts kan altijd collega’s raadplegen bij vragen over wat in specifieke gevallen de beste aanpak is.
Het LYMMCARE centrum in het AUMC wordt wel gezien als landelijk WM expertise centrum en ontvangt geregeld vragen van artsen en verzoeken voor second opinions.
Patiënten kunnen ook te rade gaan bij andere patiënten die hun ervaringen willen delen, bijvoorbeeld via een patiëntenorganisatie als hematon.
De persoonlijke voorkeur van een patiënt speelt uiteraard ook een rol. Misschien wil men behandeld worden door een arts waar men al een goede band mee heeft, of in een (specifiek) academisch, topklinisch of perifeer ziekenhuis. Ook de reistijd kan een belangrijke factor zijn.
In 2020 verscheen de Nederlandse Waldenström richtlijn. Wat zou je op basis van je onderzoek in een update van de richtlijn een plek willen geven?
De richtlijn is inderdaad recent (2020) en bevat de aanbeveling om zoveel mogelijk in studieverband te behandelen. Toch denk ik dat naast MDY88 andere moleculaire diagnostiek een plaats in de richtlijn verdient. Betere genetische profilering kan helpen bij de ontwikkeling van en de keuze voor geïndividualiseerde behandelingen.
Het behandelingsarsenaal voor WM groeit snel. Welke nieuwe behandelopties zijn naar jouw mening veelbelovend?
Ik denk dat dit de behandeling met B-cel specifieke antilichamen is. Deze blijkt al bij andere indolente lymfomen heel effectief. De behandeling is ook relatief snel beschikbaar en niet duur. Het is geen chemotherapie en sluit daarom beter aan op de behandelvoorkeuren van de patiënt. De toxiciteit is gunstig, wat betekent dat de schadelijke effecten en bijwerkingen minder groot zijn.
Mede dankzij mijn onderzoek zal binnenkort in meerdere ziekenhuizen in Nederland een nieuwe HOVON trial met B-specifieke antilichamen starten.
Je promotie is een feit. Wat zijn je plannen?
Ik ga mijn opleiding tot internist - en daarna hopelijk tot hematoloog – afronden. Ook komen er nog twee artikelen aan vanuit mijn promotieonderzoek.
Verder zal ik een project ondersteunen waarin men nieuwe markers voor de moleculaire profilering van WM en het marginale zone lymfoom hoopt te vinden.
Amaador, K (2023) “Understanding Waldenström's macroglobulinemia: A multimodal approach”
Promotores: prof. dr. M.J. Kersten en prof. dr. S.T. Pals
Co-promotores: dr. J.M.I. Vos en dr. A.G. Dinmohamed
(https://dare.uva.nl/search?identifier=2b90b192-abcf-486b-a5a3-200177c2e781
