On Waldenström’s Macroglobulinemia and IgM related Disorders
Op 8 februari 2019 promoveerde LYMMCARE’s dr. Josephine M.I. Vos aan de Universiteit van Amsterdam op haar proefschrift, getiteld ‘On Waldenström’s Macroglobulinemia and IgM related Disorders’.
Inleiding
Waldenström’s Macroglobulinemie (WM) en Immunoglobuline M (IgM)-gerelateerde ziekten zijn zeldzaam en worden gekenmerkt door een unieke klinische presentatie, biologie en reacties op geneesmiddelen. In het proefschrift wordt onderzoek beschreven naar verschillende WM en IgM-gerelateerde ziektemanifestaties, met als doel het bevorderen van optimale diagnosestelling, klinische aanpak en het zoeken naar behandelingsmogelijkheden.
|
Waldenström’s Macroglobulinemie is gedefinieerd als Lymfoplasmacytair lymfoom met betrokkenheid van het beenmerg en een monoklonaal IgM in het bloed. IgM-gerelateerde ziekten is de term die wordt gebruikt bij patiënten met IgM paraproteïnemie en ziekte gerelateerde symptomen, maar zonder manifeste lymfoominfiltratie in het beenmerg ("symptomatische MGUS"). |
Bing Neel Syndroom
Directe infiltratie van WM-tumorcellen in het centraal zenuwstelsel (CZS, bestaande uit de hersenvloeistof, de hersenvliezen en/of het hersenweefsel) is zeldzaam (het komt voor bij ~1% van WM patiënten) en wordt het Bing Neel Syndroom (BNS) genoemd. Behandeling met oraal fludarabine (in vier gevallen gecombineerd met rituximab) bij vijf episodes van BNS leidde in alle gevallen tot een volledige remissie van het BNS en ten minste een Partiële Remissie (PR) van de WM. Geconcludeerd werd dat (rituximab met) fludarabine een behandeloptie is voor BNS.
WM-gerelateerde nefropathie
Hoewel WM-gerelateerde nefropathie een erkende behandelindicatie is, waren het vóórkomen, de prognostische impact en klinische kenmerken daarvan grotendeels onbekend. Op basis van cohortonderzoek onder 1391 WM-patiënten bleek de cumulatieve incidentie van WM gerelateerde nefropathie geschat op 5,1% in de eerste 15 jaar na de WM-diagnose. Er was een breed spectrum aan nierpathologie: AL-amyloïdose, monoklonaal-Ig-depositie ziekte cryoglobulinemie en LPL-infiltratie waren de meest voorkomende soorten. Lichte keten depositie ziekte (LCDD), cast-nefropathie, trombotische microangiopathie (TMA, voor het eerst beschreven in deze context), “minimal change disease”, mesangiale nefropathie en “crystal-storing tubulopathy” (leidend tot het verworven Fanconi-syndroom) werden ook gezien. In ons onderzoek leefden patiënten met WM-gerelateerde nefropathie korter in vergelijking met de rest van het cohort, zo ook patiënten die na de behandeling een verdere achteruitgang van de nierfunctie hadden. Onze gegevens suggereren dat vroege detectie van nierziekte en tijdige behandeling bij patiënten met WM-gerelateerde nefropathie de prognose mogelijk zouden kunnen verbeteren.
IgM-gerelateerde neuropathie
IgM-paraproteine gerelateerde perifere neuropathieën (PN) vormen een gevarieerde groep zeldzame ziekten die kunnen leiden tot veel klachten en zelfs invaliditeit. Het proefschrift bevat een consensus door het panel van de 8e Internationale WM Workshop met aanbevelingen voor diagnose en management van perifere neuropathieën geassocieerd met IgM paraproteïnemie, inclusief WM. Anti-Myeline-associated Glycoproteïne (MAG) neuropathie is het meest voorkomende type van IgM-gerelateerde PN. Er bestaat geen consensus over de optimale behandeling en is er dringend behoefte aan nieuwe effectieve middelen. Om te onderzoeken of nieuwe “targeted therapies” die werken bij WM ook van potentiële waarde kunnen zijn bij anti-MAG-neuropathie, is het relevant om een biologische link te leggen tussen deze twee aandoeningen. We vonden MYD88 L265P in het beenmerg van 12/20 patiënten (60%) met anti-MAG PN, vergelijkbaar met wat bekend is bij IgM MGUS en WM. Deze bevinding, tezamen met eerdere publicaties, ondersteunt het initiëren van klinisch studies voor anti-MAG PN met middelen die bewezen werkzaam zijn in WM. Vooral nieuwe middelen in pilvorm met weinig (neuro-) toxiciteit zoals BTK-remmers of proteasoomremmers zoals ixazomib zijn interessante kandidaten.
Cytokines en chemokines
De MYD88- en CXCR4-mutaties die in WM worden gezien zijn betrokken bij immunologische processen, waaronder chemotaxis. Hoewel ibrutinib leidt tot snelle onderdrukking van het IgM en het verbeteren van anemie, zijn deze effecten discrepant met het veel langzamere effect op de tumorcellen in het beenmerg. We hebben daarom chemokine- en cytokine-spiegels gemeten bij recidief WM-patiënten die deelnamen aan een klinische studie met ibrutinib, om zo de immunologische effecten van dit geneesmiddel verder te kunnen onderzoeken. We vonden sterke effecten (voornamelijk suppressie) van ibrutinib op inflammatoire cytokines vergelijkbaar met veranderingen die werden gevonden bij CLL-patiënten die werden behandeld met ibrutinib. Interessant was dat een hoog CXCL13 voor start voorspellend bleek voor het bereiken van tenminste een partiele respons met ibrutinib behandeling, en de CXCL13 spiegels na behandeling een sterke correlatie vertoonden met de sterkte van het behandeleffect.
Concluderend illustreert het proefschrift hoe lastig het is om te bepalen wat de optimale zorg is voor zeldzame manifestaties van een zeldzame ziekte. De enige manier om verder te komen is (inter)nationale samenwerking, met daarnaast translationeel (basaal) onderzoek om optimale kandidaat-geneesmiddelen voor klinische studies te identificeren, biomarkers te vinden om de juiste patiënten voor deze middelen te selecteren, en patiëntenregisters om te leren over ziektekenmerken en de effecten van behandeling. Samenwerking van artsen, onderzoekers en patiënten(verenigingen) is hierbij onontbeerlijk. Het proefschrift illustreert ook de diversiteit van ziektemanifestaties van WM en IgM-gerelateerde ziekten. Een interdisciplinaire aanpak wordt sterk aanbevolen om tot een juiste diagnose en een optimaal behandelplan te komen voor patiënten met "niet-hematologische" ziektemanifestaties zoals nefropathie, neuropathie en het Bing Neel-syndroom.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Vos, J. M. I. (2019). On Waldenström’s macroglobulinemia and IgM related disorders.
Promotores prof. dr. M.J. Kersten en prof. Dr. S.T. Pals. Co-promotores Prof. Dr. S.P. Treon en dr. M.C. Minnema
(https://dare.uva.nl/search?identifier=eb0dff45-d009-44b6-a8cd-d2670bbbff98)
